最近感染新冠的人越来越多了，但有些人就算密接了很多“羊”，仍然保持着“金身不破”，甚至得了“幻阳症”。这些“天选之子”究竟是为什么能免疫新冠感染呢？不同理论可谓众说纷纭，有种说法是得过肺炎的人就不容易感染新冠。真是这样吗？
理论上，各种病原体都有可能导致肺炎。针对一种病原体产生的特异性免疫能力，很少能对另一种病原体也有效。不过也有越来越多的证据表明，既往感染形成的免疫微环境，有助于固有免疫细胞的活化，从而对新的感染产生积极影响。
近期，就有科研人员直截了当地研究了这种可能，探索细菌产物能否帮助人支气管上皮细胞抵抗新冠病毒感染（图1）[1]。
图1：论文《细菌溶解产物减少了新冠病毒结合蛋白在人支气管上皮细胞中的表达》首页
研究团队使用的是一种名为OM-85的药物，这种药物是由一系列与肺部感染有关的冻干细菌化合物混制而成，包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌（肺炎亚种）、肺炎克雷伯菌（臭鼻亚种）、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、血链球菌、卡他莫拉菌（布兰汉氏菌）。
实验采取了分组设计来评估不同浓度OM-85对人支气管上皮细胞的影响，既使用了BEAS-2B和Nuli两种永生化细胞株，也使用了4例取自慢性肺病患者的原代细胞株。一组仅在初始阶段用药，用于评估OM-85的效应持续时间；另一组则进行连续给药，用于模拟临床患者的日常服药（图2）。
研究重点关注了新冠病毒相关结合蛋白的表达水平变化，包括ACE2、TMPRSS2、DPP4和ADAM17。并使用表达新冠刺突（S）蛋白的假型慢病毒模拟感染，以此检验这些蛋白表达水平下降后，人支气管上皮细胞感染新冠的可能性是否降低。
血管紧张素转换酶2（ACE2）是新冠病毒通过S蛋白结合和感染人体细胞的重要受体。ACE2在体内广泛表达，分布于口鼻、肺、胃肠道、肾脏、中枢神经系统、睾丸等组织的上皮细胞，使得新冠病毒具有较为广泛的组织嗜性。因此，ACE2是预防和干预新冠病毒感染的重要靶点。
本项研究表明，在连续给药的情况下，人支气管上皮细胞ACE2的mRNA水平明显下降。而且这种效应可以在给药期间持续存在，并对OM-85具有明显的浓度依赖性（图3）。研究团队也使用了酶联免疫吸附试验（ELISA）来检测细胞培养基中的ACE2水平，发现OM-85处理后，细胞膜ACE2会随着细胞培养基中可溶性ACE2的浓度升高而减少。
除了着名的ACE2，研究人员还关注到了其他与新冠病毒感染相关的分子变化。
ADAM17是一种上皮细胞膜蛋白，是目前唯一发现可以清除细胞膜ACE2的分子，并能促进可溶性ACE2的生成。其表达水平与细胞对病毒的易感性呈负相关，其中就包括流感和新冠病毒。OM-85处理后，ADAM17表达水平明显上升（图4），这也是能解释OM-85造成细胞膜ACE2减少的潜在机制之一。
其他与新冠病毒结合相关的蛋白还包括TMPRSS2、DPP4。OM-85对TMPRSS2蛋白表达的减少作用在4天后变得明显。对DPP4水平也有类似的影响，如DPP4水平在24小时后会出现下降，在第2天和第3天达到稳定水平，并在第4天明显下降（图4）。这种抑制效应理论上可以起到干扰病毒侵袭细胞的作用。
研究团队选择了可以表达新冠病毒S蛋白的假型慢病毒作为验证工具。首先研究人员用不同浓度的OM-85溶液（1:10、1:20、1:50和1:100）对即将融合的人支气管上皮细胞进行3天预处理，再在第3天用S蛋白假型慢病毒感染细胞，然后在标准的细胞培养条件下（37℃，5% CO2，100%湿度）继续培养24和48小时。最终他们通过荧光显微镜来评判细胞的感染状态（图5）。
从肉眼即可看出，在用OM-85预处理的细胞中，表示感染的绿色荧光明显减少。这种效果与OM-85的稀释度（1:20、1:50和1:100）有关，也与时间有关。进一步对绿色荧光细胞的数量进行统计分析，可以发现与对照组相比，OM-85的确显着减少了感染细胞数量，而且OM-85浓度越高，这种保护效应就越明显。
鉴于ACE2在新冠病毒感染中的重要作用，很多研究试图通过阻断新冠病毒S蛋白与ACE2的结合来预防新冠。比如利用重组ACE2作为诱骗受体让新冠病毒提前与之结合、封闭，或抑制细胞膜ACE2的结合、内吞等等。也有不少人尝试用各类药物来下调ACE2表达水平。
已有一些临床研究关注到了OM-85可以降低某些特定呼吸道感染疾病的风险，部分学者认为OM-85可能对预防新冠感染有保护作用。从上述结果也可以看出OM-85的确下调了人支气管上皮细胞的ACE2水平，同时可以影响其他新冠病毒结合蛋白的表达，也确实基于这些机制阻断了细胞和病毒的结合，整体上帮助细胞获得了对新冠病毒感染的抗性。
这项研究证明了细菌溶解产物对人支气管上皮细胞的直接作用，有可能成为预防新冠病毒感染的策略之一。当然，这项仅以细胞为对象的研究在循证证据等级上仍存在一定的局限，并且未使用真实的新冠病毒来进行验证。这项研究成果最终能否用于临床实践，依然还有较长的路要走。
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